柳叶刀年末盘点：溶栓时间窗延至9h仍有效、血栓抽吸术不劣于支架取栓术......“bat365官方网站入口”

本文摘要：2019年的卒中领域堪称是红红火火、热热闹闹！3篇NEJM、6篇Lancet、1篇JAMAEXTEND等一系列研究轮番上阵，让卒中的溶栓时间窗再三缩短[1，2]；DEFUSE-3、DAWN研究则与之一起特别强调了化疗自由选择中影像学评估的重要性[3，4]；ENCHANTED研究致力于阐述溶栓的发炎风险[5]；支架所取栓术和血栓抽吸术在ASTER研究和COMPASS研究里吵吵闹闹，没想到却完全打了个平手[6，7]；INTERACT2研究和ATACH-II研究在脑出血患者的早期升压介入上经常出现了分歧，降至多少还是个未解之谜[8]；RESTAT研究名副其实地研究起了脑出血后何时重新启动外用血小板化疗的问题[9]；PolyIran研究则为我们带给了多药齐下在伊朗防治卒中的一手数据[10]……面临这么多精彩研究，真为知道该从哪篇看起！没关系，有人早已为我们整理好了这些卒中领域的重磅研究。

2019年的卒中领域堪称是红红火火、热热闹闹！3篇NEJM、6篇Lancet、1篇JAMAEXTEND等一系列研究轮番上阵，让卒中的溶栓时间窗再三缩短[1，2]；DEFUSE-3、DAWN研究则与之一起特别强调了化疗自由选择中影像学评估的重要性[3，4]；ENCHANTED研究致力于阐述溶栓的发炎风险[5]；支架所取栓术和血栓抽吸术在ASTER研究和COMPASS研究里吵吵闹闹，没想到却完全打了个平手[6，7]；INTERACT2研究和ATACH-II研究在脑出血患者的早期升压介入上经常出现了分歧，降至多少还是个未解之谜[8]；RESTAT研究名副其实地研究起了脑出血后何时重新启动外用血小板化疗的问题[9]；PolyIran研究则为我们带给了多药齐下在伊朗防治卒中的一手数据[10]……面临这么多精彩研究，真为知道该从哪篇看起！没关系，有人早已为我们整理好了这些卒中领域的重磅研究。最近来自四川大学华西医院神经内科的刘鸣教授团队在《LancetNeurology》上公开发表了一篇评论文章《2019年卒中研究进展：优化化疗和防治》[11]，为我们从五个方面盘点了这一连串的研究。

现在，竟然我们一一理解！1还能有救？溶栓时间窗缩短及发炎风险背景纲目时间就是大脑！对脑卒中的救治，时间是自由选择化疗方式的最重要因素。一般建议在缺血性卒中发作后4.5小时内用于阿替普酶（alteplase）展开静脉溶栓化疗（thrombolysis），但这一化疗时间窗否需要缩短，以惠及更好的患者患者？在脑卒中的化疗中，除了盯着时间窗之外，影像评估可挽回的脑组织能否提高化疗的自由选择？此外，静脉溶栓后的发炎风险是这一措施的主要问题之一，是不是方法需要减少这一风险？研究总结虽然EXTEND试验（NCT00887328，NCT01580839）[1]在WEND-UP试验（NCT01525290）[12]的结果公开发表之后中止，但分析有数数据的结果显示，患者需要从缩短的阿替普酶化疗时间窗中取得功能性肾功能的提高。研究共计划入了255名卒中发作后最多9小时的患者，其脑灌入光学中检测到了灌入严重不足但依然可以救治的脑组织区域，其中在113事例用于了阿替普酶化疗，112事例患者用于了安慰剂化疗。

结果找到，阿替普酶两组患者的90天改进Rangking量传达到0或1分的比例低于安慰剂组（35.4%vs29.5%;aHR1.44，95%CI1.01-2.06;p=0.04），但阿替普酶两组患者的发炎风险也形似有升高（7.22，0.97-53.5;p=0.05）。在EXTEND试验公开发表后旋即，另一项研究综合了EXTEND、ECASS-4（ISRCTN71616222）和EPITHET（NCT00238537）三项试验[1，13，14]的驰名分析（CRD42019128036）[2]紧随其后，更进一步分析了在缺血性脑卒中发作后4.5-9.0小时，通过灌入呈现出辨识出可挽回脑组织患者并用于阿替普酶溶栓化疗的效果。综合三项试验，划入的414名患者中，213名拒绝接受了阿替普酶化疗，201名拒绝接受了安慰剂化疗，其中共计211例和199事例患者具备3个月时的改进Rangking量表评估结果。

结果找到，阿替普酶两组患者超过改进Rangking量表0或1分的比例低于安慰剂组（36%vs29%;aHR1.86，95%CI1.15-2.99;p=0.011），但阿替普酶两组患者经常出现症状性脑出血的比例更高（5%vsaHR9.7，95%CI1.23-76.55;p=0.031），两组之间的丧生风险没差异（14%vs9%;aHR1.55，95%CI0.81-2.96;p=0.66）。研究人员指出，缩短化疗的时间窗需要提高患者的功能肾功能，同时这一受益未被发炎风险的减少所抵销。对于缺血性脑卒中的化疗，不仅应当注目患者卒中再次发生到拒绝接受化疗之间的时间差，更加应当特别强调了影像评估对于化疗自由选择的重要性，让患者取得更加适合的化疗。

DEFUSE-3试验（NCT02586415）[3]和DAWN试验（NCT02142283）[4]的主要介入措施虽然是血栓切除术（thrombectomy），但某种程度注目了时间窗的问题。研究找到，在卒中再次发生6小时后之后自由选择合适的患者拒绝接受血栓切除术依然需要比标准化疗取得更佳的肾功能，但这一介入措施的积极开展必须影像检查的帮助。

另一项静脉溶栓涉及的ENCHANTED试验（NCT01422616）[5]则主要注目了增强升压对于患者发炎转化成风险的影响。研究划入了2227名收缩压在150mmHg或以上的急性缺血性卒中患者，共计2196事例患者拒绝接受了阿替普酶溶栓化疗，其中1081名患者拒绝接受了增强升压化疗，1466事例患者拒绝接受了标准化疗。

结果找到，增强组的24小时平均值收缩压显著上升（144.3vs149.8mmHg;p0.0001）。虽然没找到患者的临床肾功能（OR1.01，95%CI0.87-1.17;p=0.8702）或相当严重不良反应（19.4%vs22.0%;OR0.86，95%CI0.70-1.05;p=0.1412）有明显的提高，但这一措施需要增加患者的颅内出血风险（14.8%vs18.7%;OR0.75，95%CI0.60-0.94;p=0.0137）。精彩评论对于具备可挽回性脑组织的患者，缩短静脉溶栓化疗的时间范围不切实际且安全性。

最近的一系列研究缩短了静脉溶栓或血栓切除术的化疗“时间窗”（time-window），但实质上更加有一点特别强调的只不过是“的组织窗口”（tissue-window），即通过影像检查找到的可挽回的脑组织。不过，时间就是大脑！任何的脑灌入情况评估都不应当喧宾夺主，沦为尽快积极开展再行灌入化疗的障碍。

缺血性脑卒中的发炎转化成是溶栓化疗的另一个痛点，尽管增强升压化疗并没带给明显的功能肾功能提高，但也许是增加溶栓涉及发炎的潜在方法。2孰优孰劣？支架所取栓术VS血栓抽吸法术背景纲目支架所取栓术（stentretrieverthrombectomy）和血栓抽吸法术（contactaspirationtechnique）均可用作缺血性脑卒中患者的取栓化疗，虽然早已有证据指出用于支架所取栓术需要比全然用于药物化疗提高患者的肾功能，但这两种所取栓技术孰优孰劣尚不定论。2017年的ASTER研究[6]和2019年的COMPASS研究[7]皆致力于较为这两种化疗，那么到底是谁输掉了呢？研究总结早在2017年，ASTER试验（NCT02523261）[6]就企图较为这两种化疗手段。研究划入了381名症状经常出现6小时内就医的急性缺血性卒中患者，其中192名患者拒绝接受了血栓抽吸法术，189名患者拒绝接受了支架所取栓术。

在已完成研究的363名患者中，两组顺利修复血运的比例没明显的差异（85.4%vs83.1%;OR1.20，95%CI0.68-2.10p=0.53）。同时，24小时美国国立公共卫生研究院卒中量表（NIHSS）和90天时的改进Rankin量表评估的临床肾功能（p=0.68;p=0.15）以及化疗不良反应也没明显的差异。2019年的COMPASS试验（NCT02466893）[7]想理解一线血栓抽吸法术否高于支架所取栓术。

研究共计划入了270名急性脑卒中患者，其中134名患者拒绝接受了一线血栓抽吸法术化疗，136名患者拒绝接受了一线支架所取栓术化疗。结果显示，血栓抽吸术组的患者临床肾功能不比支架所取栓术组差，90天时超过改进Rankin量表评估0-2分的比例没明显差异（52%vs50%;Pnon-inferiority=0.0014）。两组中经常出现颅内出血亲率（36%vs34%;OR1.08，95%CI0.65-1.78）和3个月的全因死亡率（22%vs22%;OR1·02，95%CI0.57–1.81）皆没显著的差异。

研究反对血栓抽吸法术替代支架所取栓术作为卒中患者血栓手术的一线手段。精彩评论支架所取栓术是目前用作血栓手术的一线化疗手段，但在临床实践中，血栓抽吸法术的用于也更加多。

这一手段也许能增加所取栓所须要的时间并减少化疗的成本。实质上，COMPASS试验的结果早已找到了血栓抽吸法术这一手段的临床效果不逊于支架所取栓术，同时还能延长顺利再行灌入的时间并增加设备涉及的手术费用。这两项试验反对血栓抽吸法术作为经济有效地的替代化疗手段，但这一方法在临床实践的现实环境下的效果还必须更进一步的研究。3降至多少？脑出血后早期升压或有受益背景纲目急性脑出血患者到底需不需要展开增强的升压化疗？两项大型临床试验的结果莫衷一是。

INTERACT2试验[15]找到这一措施需要提高患者3个月时的临床结局，但ATACH-II试验[16]却没得出结论完全一致的结果。增强升压到底是不是效？2019年牵头两项试验的分析结果需要给我们答案吗？研究总结INTERACT2试验（NCT00716079）划入了2829名急性脑出血患者，根据目前的指南引荐对患者展开了增强升压化疗，结果显示这一措施需要在一定程度上提高患者的临床肾功能；但ATACH-II试验（NCT01176565）划入了1000名患者，采行了更加大力的升压措施后却找到，患者的临床肾功能并没明显的提高，同时肾脏不当事件还经常出现了减少。之前的驰名分析的结果则指出，早期增强升压对于急性脑出血患者不切实际且安全性，但对丧生和残疾没影响。近期的研究[8]并非必要综合INTERACT2试验和ATACH-II试验的结果，而是用于了患者个体水平的数据展开分析。

研究划入了3829名急性脑出血且收缩压增高患者的数据，找到患者脑出血后早期的收缩压平均值降幅为29mmHg，升压后的平均值收缩压为147mmHg，收缩压的波动幅度为14mmHg。收缩压的水平与患者的功能状态涉及，平均值收缩压每减少10mmHg，患者的功能提高的可能性不会减少10%，展现出为3个月时的改进Rankin量表的评分提高（OR0.90，95％CI0.87-0.94）。

此外，收缩压波动幅度增大也与更佳的肾功能有关（OR0·81，95％CI0.73-0.90）。不过，有1%的患者分别经常出现了症状性低血压和相当严重的肾脏不良反应，3%的患者经常出现了相当严重的心脏不良反应。

精彩评论目前的研究结果表明，对于急性脑出血的患者采行尽快、平稳地掌控血压是安全性不切实际的，并有可能带给潜在的受益。然而，目前的证据尚能足以确认收缩压减少的程度和患者最后临床受益之间的关系，下一步的研究有可能必须注目升压措施的最佳目标。

4否重新启动？脑出血患者的抗血小板化疗背景纲目外用血小板化疗可以减少闭塞性脑血管疾病患者的风险，但却不会减少颅内出血的风险。对于脑出血患者同时具备发炎和闭塞性血管事件的风险，那么这一人群能无法用于外用血小板化疗？何时要新的开始外用血小板化疗？2019年的RESTART试验[9]首次较为了脑出血患者重新启动外用血小板化疗的临床结果。研究总结RESTART试验（ISRCTN71907627）共计划入了537名再次发生脑出血时正在拒绝接受外用血小板或抗凝化疗的患者，其中268事例患者在脑出血事件再次发生后中位76天时新的开始了抗血小板化疗，269事例患者没重新启动外用血小板化疗。

参与者的中位随访时间为2.0年，外用血小板组中有4%的患者经常出现了脑出血，并未外用血小板组中9%的患者经常出现了脑出血，重新启动血小板化疗后患者的症状性脑出血发作风险并没明显的差异（aHR0·51，95％CI0·25–1·03;p=0·060）。两组中经常出现相当严重大出有事件（7%vs9%;aHR0.71，95%CI0.39-1.30;p=0.27）和相当严重血管道岔事件（15%vs14%;aHR1.02，95%CI0.65-1.60;p=0.92）的风险也没明显的差异。研究指出，脑出血后应当重新启动外用血小板化疗并会减少脑出血发作的风险，并能防治闭塞性血管事件，总体上利大于弊。精彩评论脑出血患者仍必须重新启动外用血小板化疗，这一措施并会减少脑出血发作的风险。

实质上，通过重新启动外用血小板化疗还需要减少填充血管事件的风险（HR0.65，95％CI0.44–0.95）。RESTART研究没超过预期的样本量，有可能容许了结果的价值，目前正在展开的随机临床试验和计划的驰名分析可能会获取更加可信的证据。5强强合力？多药策略出卒中防治新的自由选择背景纲目用药依从性劣是防治卒中风险时的主要问题之一，相同剂量的联合治疗或者多药策略也许需要提高患者的用药依从性，从而减低心血管疾病开销，特别是在在中低收入国家效果有可能更佳。

2019年的PolyIran试验[10]评估了这一策略对于心血管疾病一级和二级防治的有效性，结果到底如何？研究总结PolyIran试验（NCT01271985）嵌套于Golestan队列研究之中，在伊朗Golestan省划入了50045名参与者，其中6838人参予了这一研究。PolyIran试验中，基本护理组的3417人拒绝接受了关于身体健康生活的教育，多药化疗组的3421人拒绝接受了阿司匹林、阿托灭他汀、氢氯噻嗪和依那普利/缬沙坦四药牵头的化疗。在随访了60个月之后找到，多药化疗组患者的依从性为80.5%，基本护理组和多药化疗组中分别有8.8%和5.4%的参与者经常出现了相当严重的心血管事件，多药化疗组的风险更加较低（aHR0.66，95％CI0.55-0.80），有心血管病史的参与者风险也有减少（aHR0.61，95％CI0.49-0.75），对药物依从性较好的参与者风险的降幅更大（aHR0.43，95%CI0.33-0.55）。

两组之间的不当事件没明显的差异。精彩评论PolyIran试验的结果显示，社区居民对于多药策略具备较好的耐受性，用于这一介入措施分别可以增加可怕和非可怕卒中风险62%和56%，需要作为心血管事件的一级预防和二级预防措施，风险分别减少40%和20%。不过，研究也找到，在基线血压和胆固醇水平长时间的参与者中，这一多药牵头的药物并无法减少患者的整体丧生风险，因此并不确认这一相同成分的药物用作没某些成分适应症的患者否具备成本效益。

此外，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的起到仍有争议，未来的研究必须注目如何自由选择适合的患者拒绝接受阿司匹林一级预防。

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